Sau khi chiếm được Nam Kỳ, năm 1863, chính quyền Pháp đã mời một đoàn hát sang biểu diễn tại Sài Gòn để mua vui cho lính viễn chinh Pháp.
Lúc đầu, đoàn biểu diễn tạm tại nhà gỗ của dinh Thủy sư đề đốc tại Công trường Đồng Hồ (Place de l’Horloge) (góc Nguyễn Du – Đồng Khởi hiện nay). Sau đó, một nhà hát tạm được lập ở vị trí Khách sạn Caravelle ngày nay. Năm 1898, Nhà hát lớn được khởi công ngay cạnh nhà hát cũ và đến ngày 1 tháng 1 năm 1900 thì khánh thành.
Giữa hai cuộc Thế chiến thứ nhất và Thế chiến thứ hai, việc đem gánh hát từ Pháp sang đây biểu diễn hoàn toàn do sự trợ cấp của chính quyền thành phố. Tuy có dự định nơi đây sẽ trở thành một khu trung tâm giải trí dành riêng cho những nhân vật sang trọng, nhưng Nhà hát Tây càng ngày càng mất khách, vì các tay ăn chơi bị các hộp đêm, các quán ăn có nhạc và khiêu vũ giúp vui thu hút hầu hết…
Sau thời gian đầu hoạt động sôi nổi, nhà hát chỉ còn sinh hoạt cầm chừng với các buổi ca hát, hòa nhạc và cải lương. Do có nhiều chỉ trích về kiến trúc rườm rà và chi phí tổ chức tốn kém, nên chính quyền thành phố đã từng có ý định chuyển nhà hát thành nơi hòa nhạc (Salle de Concert). Tuy nhiên, ý định này đã không được thực hiện.
Thay vào đó, năm 1943 phần trang trí, điêu khắc ở mặt tiền nhà hát bị xóa bỏ (tượng nữ thần nghệ thuật, các dây hoa, hai cây đèn…) nhằm trẻ trung hóa phong cách kiến trúc. Tuy nhiên, vào năm 1944, nhà hát bị phi cơ Đồng Minh oanh tạc, làm hư hại hại nặng, phải ngưng hoạt động.
Sau khi Pháp tái chiếm Đông Dương, do hoàn cảnh chiến tranh, nhà hát không được tu bổ nhiều. Năm 1954, nơi đây được sử dụng làm nơi ở tạm trú cho các thường dân Pháp từ miền Bắc di cư vào Nam theo Hiệp định Genève năm 1954. Năm 1955, nhà hát được tu bổ cải tạo nhưng lại được sử dụng với chức năng tòa Trụ sở Quốc hội (sau gọi là Hạ nghị viện) của chính quyền Việt Nam Cộng hòa.
Sau năm 1975, Nhà hát được trả lại chức năng ban đầu là tổ chức biểu diện nghệ thuật. Năm 1998, nhân dịp 300 năm khai sinh Thành phố Sài Gòn, chính quyền thành phố Hồ Chí Minh đã cho tu bổ lớn với phương châm bảo tồn phong cách kiến trúc ban đầu, với một số trang trí, điêu khắc nổi ở mặt tiền nhà hát như tượng nữ thần nghệ thuật, các dây hoa… được phục chế.
